نویسنده: پوریا وجدانی

تاریخ انتشار: 3خرداد1405 (1405/03/03)

بحران مقاومت، بن‌بست آنتی‌بیوتیک‌ها

امروزه مقاومت میکروبی (AMR) به عنوان «پاندمی خاموش» شناخته می‌شود. باکتری‌هایی مانند MRSA (استافیلوکوکوس اورئوس مقاوم به متی‌سیلین) و سویه‌های مقاوم به وانکومایسین (VREF)، نه تنها درمان‌های فعلی را بی‌اثر کرده‌اند، بلکه سیستم بهداشت جهانی را با چالشی بی‌سابقه روبه‌رو ساخته‌اند. در این میان، دنیای علمی به دنبال «سلاح‌های جایگزین» است. آیا قارچ‌های جنس Fusarium می‌توانند بازی را عوض کنند؟

 فوزاریوم؛ فراتر از یک عامل بیماری‌زای گیاهی

اگرچه Fusarium برای کشاورزان یادآور آفات است، اما برای متخصصین بیوتکنولوژی، این قارچ یک «کارخانه‌ی بیولوژیک فوق‌پیچیده» است. بر اساس یک مطالعه مروری جامع در سال ۲۰۲۳ (مجله Molecules)، تاکنون ۱۸۵ محصول طبیعی با اثرات ضدمیکروبی از این جنس شناسایی شده است که طیف وسیعی از فعالیت‌های ضدباکتری، ضدقارچ، ضدویروس و ضدانگل را پوشش می‌دهند.

مکانیسم‌های استراتژیک؛ چگونه قارچ‌ها باکتری‌ها را شکست می‌دهند؟

برخلاف آنتی‌بیوتیک‌های سنتی که اغلب یک مسیر متابولیک واحد را هدف قرار می‌دهند، متابولیت‌های Fusarium از روش‌های چندگانه برای سرکوب پاتوژن‌ها استفاده می‌کنند:

• تخریب دیواره و مهار پمپ‌های خروجی: ترکیباتی نظیر Beauvericin (133) با هدف قرار دادن پمپ‌های Efflux در باکتری‌های مقاوم، مانع از خروج دارو از سلول باکتری می‌شوند. این یعنی بازگرداندنِ «حساسیت» به آنتی‌بیوتیک‌هایی که قبلاً شکست خورده بودند.
• اثر فوزاریوم بر مکانیزم‌های وابسته به ROS:یکی از مکانیسم‌های جالبی که در برخی متابولیت‌های Fusarium دیده می‌شود، اختلال در تعادل اکسیداتیو سلول باکتری است. بر اساس داده‌های مقاله، برخی ترکیبات این قارچ، به‌ویژه ترکیب 66 و 71، باعث افزایش مصرف اکسیژن در سلول‌های باکتریایی می‌شوند. این مصرف غیرطبیعی اکسیژن، به‌صورت cyanide-insensitive oxygen consumption توصیف شده و در نهایت به تولید گونه‌های فعال اکسیژن (ROS) مانند: سوپراکسید آنیون و هیدروژن پراکسید منجر میشود.

افزایش ROS درون سلول باکتریایی می‌تواند به چندین سطح آسیب منجر شود:

1. آسیب به غشاهای سلولی
2. تخریب پروتئین‌ها و آنزیم‌های حیاتی
3. آسیب به DNA
4. اختلال در متابولیسم طبیعی سلول

• هک کردن سیستم ارتباطی (Quorum Sensing): برخی متابولیت‌ها بدون کشتن مستقیم باکتری، سیستم «ادراک حد نصاب» آن‌ها را هدف می‌گیرند. وقتی باکتری‌ها نتوانند با هم حرف بزنند، قدرت تشکیل «بیوفیلم» و حمله تهاجمی خود را از دست می‌دهند.کروم سنسینگ درواقع یک تنظیم رفتار  برای باکتری ها هست….اینکه چه ژن هایی بیان بشن یا عدم بیان آن ها در جمع باکترری ها مربوط به همین کرومسنسیگ یا تنظیم رفتار آن ها هست.
• اثرات اپی‌ژنتیک و مهار آنزیمی: شاید شگفت‌انگیزترین یافته، مهار آنزیم‌های اصلاح‌کننده کروماتین (مانند هیستون داستیلاز یا HDA) توسط ترکیباتی مثل ترکیب مهارکننده‌های                          HDA (histone deacetylase) باشد. این یعنی متابولیت‌های قارچی می‌توانند مستقیماً روی تنظیم بیان ژن‌های مرگبارِ انگل‌ها و باکتری‌ها اثر بگذارند.
• گستره‌ی اثر ضدباکتریایی فوزاریوم؛ از گرم‌مثبت‌ها تا گرم‌منفی‌ها: یکی از جذاب‌ترین ویژگی‌های متابولیت‌های Fusarium، دامنه‌ی اثر وسیع آن‌هاست. برخلاف بسیاری از ترکیبات طبیعی که فقط روی یک گروه محدود از باکتری‌ها فعال‌اند، بخشی از متابولیت‌های این جنس هم روی باکتری‌های گرم‌مثبت و هم روی گرم‌منفی‌ها اثر نشان داده‌اند.در میان گرم‌مثبت‌ها، بیشترین توجه به Staphylococcus aureus، به‌ویژه سویه‌های مقاوم مانند MRSA، جلب شده است. در این زمینه، ترکیباتی مانند Fusariumsins C و D، Enniatins، Beauvericin، Trichesetin و برخی مشتقات دیگر، فعالیت ضدباکتری قابل توجهی نشان داده‌اند. بعضی از این ترکیبات حتی توانسته‌اند رشد باکتری‌های مقاوم را در غلظت‌های پایین مهار کنند یا آنزیم‌های حیاتی آن‌ها را هدف قرار دهند.در سوی دیگر، Fusarium فقط به گرم‌مثبت‌ها محدود نمی‌شود. برخی متابولیت‌های آن علیه باکتری‌های گرم‌منفی مانند Pseudomonas aeruginosa و Escherichia coli نیز فعال بوده‌اند. این نکته بسیار مهم است، چون باکتری‌های گرم‌منفی معمولاً به دلیل داشتن غشای خارجی و سیستم‌های دفاعی قوی، نسبت به بسیاری از ترکیبات طبیعی مقاوم‌ترند. با این حال، گزارش‌ها نشان داده‌اند که برخی متابولیت‌های Fusarium می‌توانند از این سد عبور کنند و اثر مهاری ایجاد کنند.

از نظر علمی، این موضوع نشان می‌دهد که Fusarium فقط یک منبع اتفاقی از مولکول‌های ضدمیکروبی نیست، بلکه می‌تواند یک پلتفرم طبیعی تولید ترکیبات چندهدفه باشد؛ ترکیباتی که هم برای باکتری‌های گرم‌مثبت و هم برای گرم‌منفی‌ها ارزش پژوهشی دارند.

چرا این ترکیبات هنوز در داروخانه‌ها نیستند؟

اینجاست که دانش ما در زیست صنعت وجدانی به کار می‌آید. اکثر خوشه‌های ژنی بیوسنتزی (BGCs) در Fusarium در شرایط کشت معمولی «خاموش» (Silent) هستند. قارچ‌ها این سلاح‌ها را در شرایط محیطی خاصی می‌سازند که ما در آزمایشگاه هنوز نتوانسته‌ایم آن را شبیه‌سازی کنیم.

 نقشه راه آینده؛ از Genome Mining تا مهندسی ژنتیک

اگر دانشجوی میکروبیولوژی یا بیوتکنولوژی هستید، باید بدانید که دیگر عصرِ «جستجوی ساده برای عصاره‌های جدید» به پایان رسیده است. ما در عصری هستیم که باید با ابزارهای ژنتیکی، پتانسیل نهفته در ژنومِ موجودات را «بیدار» کنیم.

پرسش برای شما: به نظر شما آیا با استفاده از مهندسی ژنتیک می‌توانیم قارچ‌ها را به «راکتورهای تولید داروهای شخصی‌سازی‌شده» تبدیل کنیم؟ نظرات و تحلیل‌های علمی خود را در بخش کامنت‌ بنویسید.

رفرنس:

1.Xu M, Huang Z, Zhu W, Liu Y, Bai X, Zhang H. Fusarium-Derived Secondary Metabolites with Antimicrobial Effects. Molecules. 2023 Apr 13;28(8):3424. doi: 10.3390/molecules28083424. PMID: 37110658; PMCID: PMC10142451.

2.Mohammed AE, Sonbol H, Alwakeel SS, Alotaibi MO, Alotaibi S, Alothman N, Suliman RS, Ahmedah HT, Ali R. Investigation of biological activity of soil fungal extracts and LC/MS-QTOF based metabolite profiling. Sci Rep. 2021 Feb 26;11(1):4760. doi: 10.1038/s41598-021-83556-8. PMID: 33637771; PMCID: PMC7910297.